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LC01コンセプトシート

研究代表者：今村文生

項目	説明
研究タイトル	カルボプラチン＋ゲムシタビンの至適投与法を検討するための比較第II相試験進行非小細胞肺癌に対するカルボプラチン＋パクリタキセルとカルボプラチン＋ゲムシタビンの無作為化第III相比較試験
研究の背景関連文献	進行非小細胞肺癌の現在の標準治療はプラチナ製剤を含む2剤併用療法である。第3世代抗癌剤とプラチナ製剤の併用療法は第2世代抗癌剤とプラチナ製剤の併用療法より奏効率、生存率ともに優れてはいるものの、 MST32～63週、1年生存率23～47%と、進行肺癌は依然予後不良の疾患である。今後は患者のQOLを重視して、副作用がより軽く、安全で、外来でも投与可能なレジメンの必要性が高い。カルボプラチンはシスプラチンの腎毒性および消化器毒性を軽減することを目的として開発された薬剤で、多量の補液を必要としないため、外来での投与も容易である。プラチナ製剤と第３世代抗癌剤併用のIII相試験においてはシスプラチン＋パクリタキセル、シスプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチン＋ドセタキセル、カルボプラチン＋パクリタキセルの４レジメンにおいて奏効率、生存率に有意差はみられなかった(ECOG1594)。 QOLに関してはカルボプラチン＋パクリタキセルが最も優れており、米国ではカルボプラチン＋パクリタキセルが標準的化学療法とされている。しかしながらパクリタキセルはG3以上の神経障害が他の第3世代抗癌剤と比較して高率であり、アレルギー対策に多量のステロイドを要する等、患者のQOLの向上、投与の簡便性、安全性の面で必ずしも優れているとは言えない。カルボプラチンを中心とした、より安全で簡便な2剤併用療法を検討する必要がある。ヌクレオシド系代謝拮抗剤の第3世代抗癌剤であるゲムシタビンは血液毒性、非血液毒性が軽度であり、投与法も簡便である。カルボプラチンとの併用療法で奏効率20～56％と良好であり、非血液毒性は非常に軽度であると報告されている。カルボプラチン＋ゲムシタビンが、カルボプラチン＋パクリタキセルと同等の効果があれば、カルボプラチンを中心とした2剤併用療法の標準的治療のひとつとなる可能性がある。以上の背景より、我々はカルボプラチン＋ゲムシタビンを現在の標準的治療のひとつであるカルボプラチン＋パクリタキセルと比較する第III相試験を考案した。カルボプラチン＋ゲムシタビンをナベルビン＋ゲムシタビンと比較した日本での第III相試験では、カルボプラチン＋ゲムシタビン群の患者の生存が良好であったものの、血小板減少が高頻度に発生し、治療上問題となった。この点を解決するため、カルボプラチン＋ゲムシタビン併用において、Day1にカルボプラチンを投与し、Day8のゲムシタビンの投与基準を厳格に規定する投与法と、カルボプラチンの投与をDay8とすることにより血小板減少を軽減する投与法が検討されている。 2003年のASCOではカルボプラチンAUC=5 Day1, ゲムシタビン1000mg/m2 Day1, 8 q3wとカルボプラチンAUC=5 Day8, ゲムシタビン1100mg/m2 Day1, 8 q4wの2種類の投与法を比較する第II相試験の報告が2報あり、いずれの報告でも血小板減少はカルボプラチンをDay8に投与する投与法の方が軽度であった。奏効率はカルボプラチンDay1 q3wの方が勝っており、これはDose intensityによるものと推測されている。一方、生存期間はカルボプラチンDay8 q4wの方が優れていた。我々はカルボプラチンをDay8に投与するスケジュールがq3wで可能ならば、より低い毒性で、生存期間が延長する可能性があると考えている。
Phase	比較第II相試験（カルボプラチン＋ゲムシタビンの投与法の比較）第III相比較試験（カルボプラチン＋ゲムシタビンとカルボプラチン＋パクリタキセルの比較）
対象疾患/選択基準	外科的切除および根治的放射線治療が適応にならないIIIB期またはIV期の非小細胞肺癌患者または術後再発の非小細胞肺癌患者で以下の条件をみたすもの組織診または細胞診で非小細胞肺癌の診断がついたもの RESCISTで測定可能病変を有する初回化学療法例年齢20歳以上75歳未満の症例 ECOG-PS 0-1 患者本人から文書で同意が得られている主要臓器機能が保たれている（下記の検査値をすべて満たす） Neutro≧1500/ul, Hb≧9.0g/dl, Plt≧100,000/ul, GOT/GPT正常上限の2倍以下, s-Cr≦1.5mg/dl, SpO2≧95％、Ccr≧50cc/min等）投与開始日より3ヶ月以上の生存が期待できる
Regimen	比較第II相試験 Arm (A)： (カルボプラチン+Day1 ゲムシタビン) 　ゲムシタビン:投与量( mg/body)=1000mg/m2 Day1, 8 　カルボプラチン:AUC=5投与量( mg/body)=5x(Ccr+25) Day1Q3wで4コース投与 Arm (B)： (カルボプラチン+ゲムシタビン) 　ゲムシタビン:投与量( mg/body)=1000mg/m2 Day1, 8 　カルボプラチン:AUC=5投与量( mg/body)=5x(Ccr+25) Day8Q3wで4コース投与第III相試験 Arm CP： (カルボプラチン＋パクリタキセル) 　パクリタキセル:投与量( mg/body)=200mg/m2 Day1（70-90mg/m2 day1, 8, 15, q4wも検討）　カルボプラチン:AUC=6投与量( mg/body)=6x(Ccr+25) Day1Q3wで4コース投与 Arm CG： (カルボプラチン＋ゲムシタビン) 　ゲムシタビン:投与量( mg/body)=1000mg/m2 Day1,8 　カルボプラチン:AUC=5投与量( mg/body)=5x(Ccr+25)　Day1またはDay8Q3wで4コース投与　（Arm Bは先行する第II相試験で決定する）
観察項目	1)比較第II相試験　1.奏効率　2.毒性　3.1年生存率 2)第III相試験　1.生存期間　2.無再発生存期間　3.奏効率　4.毒性 3)比較第II相試験　1.Primary endpoint：奏効率　2.econdary endpoints：毒性、Dose intensity、治療完遂率、1年生存率 4)第III相試験　1.Primary endpoint; 生存期間　2.Secondary endpoints; 無増悪生存期間、奏効率、毒性
目標症例数	1)比較第II相試験　各群40例、計80例 2)第III相試験　第II相試験の結果を見て決定
研究期間	1)比較第II相試験患者登録1年間 2)第III相試験症例数を決定後検討